Токсикологическая характеристика регуляторов роста растений — производных n-оксид пиридина часть 2

lgЛД50 (крысы) = 0,0016 lgТпл — 0,0006 Мм + 1,082 lgЛД50 (мыши) (2) lgЛД50 (крысы) = 1,33 + 0,59 lgЛД50 (мыши) (3) В отличие от производных пиридина, введение в молекулу N — оксид пиридина метильной группы (соединения 15, 16) в положение 2 или 2 и 6 повышает токсичность веществ примерно в 2,5 раза для обоих видов, NO2-группы (вещество 17) — на порядок. Ро / в значительно ниже, чем в производных пиридина и варьирует от -1,56 до 1,36. Это указывает на то, что производные N-оксид пиридина, более гидрофильные, чем производные пиридина и их токсичность мало зависит от Ро / у, о чем свидетельствует слабый корреляционная взаимосвязь между ними.
apple iPhone 8

Средний корреляционная взаимосвязь для данной группы веществ обнаружен между ЛД50 для крыс и мышей (R = 0,717, р = 0,021), Ткип и Тпл (R = -0,626, р = 0,569). Для производных N-оксид пиридина получены следующие регрессионные уравнения: lgЛД50 (мыши) = 0,967 lgЛД50 (крысы) (4) lgЛД50 (крысы) = 1,025 lgЛД50 (мыши) — 0,169 lgРо / у (5) Предоставляемые уравнения могут быть использованы для скрининга токсичности производных пиридина и N-оксид пиридина, поскольку рассчитаны за ними ЛД50 близкие к экспериментальным. Современные этические и экономические требования к токсикологических исследований вызывают большой интерес к использованию альтернативных моделей и методов (Национальный конгресс по биоэтике, 2001; А. Ципкун, 2002). Одной из таких тест-систем является инфузории Tetrahymena pyriformis W. Для прогнозирования острой токсичности веществ сначала определяют ЛК50 для инфузорий, затем методом одной точки устанавливают процент летальности для животных и на графике прямой летальности для инфузорий откладывают соответствующий пробит, место доз и определяют параметры острой токсичности для животных. Установленная классическим методом ЛД50 Ивин для мышей — 1360 мг / кг, формалина — 380 мг / кг. ЛД50 Ивин, по методу одной точки с использованием графика прямой летальности для инфузорий, составляет 1280 мг / кг, формалина — 386 мг / кг, что свидетельствует о высокой эффективности использованного метода. Определив методом одной точки летальность для животных, химическое вещество классифицируют по степени опасности по ГОСТ 12.1.007-76 или ГСанПиН 8.8.1.002-98. токсикодинамики производных N-оксид пиридина при длительном воздействии в условиях in vitro и in vivo. Установлено, что в условиях хронического действия на инфузории Tetrahymena pyriformis W. прикрепленные, тетран и ди (N-оксид-2-метилпиридин) цинк (II) йодид в концентрации 10-2 М вызывали 100% летальность. Прикрепленные снижал (р <0,05) численность инфузорий в логарифмической фазе роста (10-4 М, на 25%), стационарной фазе (10-4, 10-14 - 10-20 м, на 24% - 41%), оказывал индуцирующий эффект (р <0,05) в концентрации 10-26 М в стационарной фазе роста на 32%. И он оказывал ингибирующее действие (р <0,05) в лаг фазе роста (10-4, 10-14, 10-28 М - на 22% - 31%), логарифмической фазе (10-4, 10-6, 10- 22 М на 22% - 28%), фазе стационарного роста (10-6, 10-10, 10-12, 10-16, 10-20 - 10-24 М на 22% - 53%). Индуцирующий эффект (р <0,05) наблюдался в концентрациях 10-10 М в лаг фазе (56%), 10-28 М в логарифмической (17%) и стационарной фазах роста (28%). Ди (N-оксид-2-метилпиридин) цинк (II) йодид ингибировал рост инфузорий (р <0,05) в логарифмической фазе роста (10-14 М - на 54%) и стационарной фазе ( 10-16, 10-18, 10-24 - 10-28 М - на 34% - 57%), вызвал индуцирующий эффект - в лаг фазе (10-12, 10-18, 10-20 М на 35% - 57 %, р> 0,05). N-оксид-2-метилпиридин в концентрациях 10-6 — 10-14, 10-18, 10-20 — 10-26 М ингибировал рост инфузорий в лаг фазе (на 18% — 46%, р <0,05) и стационарной фазе роста (на 26 — 61%, р <0,05), в концентрациях 10-20 и 10-22 М вызвал индуцирующий эффект (на 22% — 33%, р <0,05). выразительная изменение направленности эффекта обнаружена за действия тетран. Численность инфузорий росла в лаг фазе (10-4, 10-6, 10-10 — 10-20 М до 140%), стационарной фазе роста (10-4, 10-12, 10-14, 10-22, 10- 24 М до 29,8%), снижалась в лаг фазе (10-26 М на 30%), логарифмической фазе (10-4 — 10-26 М до 56%), стационарной фазе (с наибольшим эффектом в концентрациях 10-6 , 10-8, 10-16 м). Рис. 1. Рост популяции инфузорий при действии тетран (* р <0,05 по сравнению с контролем) Ди (N-оксид-2-метилпиридин) бурштинат в концентрации 10-2 М во всех фазах роста снижал численность инфузорий ( 27% — 84%, р <0,05). Выраженная индукция (р <0,05) роста клеток наблюдалась в лаг фазе (10-24 М на 150%), логарифмической фазе (10-6, 10-10 — 10-28 М на 47% — 389%), стационарной фазе роста (10-6 — 10-14, 10-18 — 10-28 М на 50% — 167%). Таким образом, за действия исследованных РРР в зависимости от концентрации наблюдается изменение направленности эффекта как в диапазоне высоких (10-2 — 10-6 м) и низких концентраций (10-7 — 10-12 м), так и чрезвычайно низких концентраций (10-14 — 10-28 м). Кривые численности инфузорий имели моно- , би — и полимодальные зависимость, в некоторых случаях — вид прямой, экспоненты, S — или U-образный характер. Существует несколько гипотез механизмов «парадоксальных» нелинейных эффектов на уровне низких концентраций. Это гипотезы лиганд-рецепторного взаимодействия, связывание с белками-переносчиками, первичного внутриклеточного распределения в клетке, «структурной памяти» воды (Е. Б. Бурлакова, 1994; В. П. Ямскова, И. А Ямсков, 1999; В. В. Булатов и др., 2002; К. Гуревич, 2002; Л. М. Шафран, Д. В. Большой, 2004). Можно также предположить, что на уровне низких концентраций важное значение в формировании ответа клетки на ксенобиотик могут иметь особенности взаимодействия вещества с мембранными структурами. Установлено, что при субхроническое поступлении в организм крыс и он снижал содержание МДА в митохондриях гепатоцитов в низких дозах (0,13 мг / кг — 22% — 55%; 0,013 мг / кг — 33% — 45% р <0,05). Прикрепленные, в отдельные сроки исследований, снижал содержание МДА с наиболее выраженным эффектом в дозе 3 и 0,03 мг / кг (27% — 70%, р <0,05). За действия тетран снижение содержания МДА обнаружено только в дозах 3 и 30 мг / кг (2 мес, 29,1% и 33,3% соответственно, р <0,05). Снижение ПОЛ может быть связан с изменением вязкости мембран вследствие модификации их липидной фазы (А. В. Бычко, 2001, 2002; А. В. Бычко, В. К. Рыбальченко, 2002) . Уровень МДА в митохондриях гепатоцитов за действия Ивин был моно — и бимодальной зависимость. За действия прикрепленные на всех уровнях доз наблюдалась U-образная зависимость. Рис. 2. Кривые зависимостей содержания МДА от времени действия Ивин и прикрепленные на организм крыс С изменением состояния липидного матрикса мембран, может быть связан и различный характер изменений контрактильности митохондрий и активности мембраносвязанных ферментов. Так, и он в дозах 13 и0,013 мг / кг не изменял функциональное состояние мембран митохондрий гепатоцитов. В дозе 1,3 мг / кг повышал пассивное набухания митохондрий в гипотоническому растворе сахарозы (2 мес, 80%) и активность ЦО (3 мес, 118%). В дозе | 0,13 мг / кг, на фоне более выраженного снижения ПОЛ, увеличивал набухания митохондрий в изотоническом растворе сахарозы (1 и 3 мес, 62% и 52% соответственно), что может привести к интенсификации окислительно-восстановительных процессов и нарушение ауторегуляторного процессов в них. Триман в дозе 30 мг / кг (1 мес) вызвал достоверное увеличение пассивного набухания митохондрий гепатоцитов в изотоническом (на 43%) и гипотоническому растворах сахарозы (на 15%), в дозе 3 мг / кг — в изотоническом (1 и 3 мес на 31% и 45% соответственно) и гипотоническому растворах сахарозы (2 мес, 77%), активности СДГ (на 43,5%). В дозах 0,3 мг / кг и 0,03 мг / кг увеличение пассивного набухания митохондрий спостеригалось только в изотоническом растворе сахарозы через 2 местная 45% и 65% и снижение активности СДГ через 3 мес на 50% и 58% соответственно. Изменение активности указанных ферментов может привести к дестабилизации мембран и нарушение функции митохондрий гепатоцитов.