Тиенопиридины в лечении и профилактике осложнений атеротромбоза. часть 2

Рис. 1 стадии тромбообразования Итак, основой выбора препарата является его качество с доказанной клинической эффективностью и безопасностью. Использование брендов (оригинальных препаратов) связано с их доказанной высокой эффективностью и безопасностью, что особенно важно при заболеваниях, которые несут потенциальную угрозу для жизни пациентов. Особое значение имеют гарантия эффективности и безопасности лекарственных средств у больных с острой коронарной патологией и с многососудистом поражением (ИБС, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий), которое может привести к возникновению сосудистых катастроф и является основной причиной смертности населения Украины. Все это касается антитромботических средств, ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, статинов, антиаритмических и других кардиологических препаратов. На сегодняшний день доказано, что одной из основных групп препаратов, которые продлевают жизнь и улучшают его качество, является антитромбоцитарные агенты, которые стали обязательным компонентом вторичной профилактики атеросклеротических заболеваний. Безусловно, наиболее употребительным и эффективно аспирин, который имеет почти полувековую историю применения как антитромбоцитарных агент.

сервера майнкрафт
Сравнительно недавно на фармацевтическом рынке появился один из самых перспективных препаратов, который занял видное место в лечении и профилактике атеротромбоза — производный тиенопиридинов клопидогрел (Плавикс). Для раскрытия полного терапевтического потенциала и понимания механизма действия этого препарата уместно напомнить морфо-функциональные особенности тромбоцитов. До недавнего времени тромбоциты рассматривались как пассивные наблюдатели гемокоагуляцийного каскада, безъядерные клетки с кратковременным периодом жизни до 10 дней. На сегодня — это основной источник активного синтеза гуморальных веществ, инициирующих тромбогенез, патоморфологических проявлением которого является атеротромбозом с непредсказуемыми последствиями — развитием острого коронарного синдрома, внезапной коронарной смерти, инсульта. Участие тромбоцитов в процессах тромбогенеза и атеротромбоза доказана не только экспериментальными, морфологическими, а также многоцентровыми клиническими исследованиями с использованием антитромбоцитарных агентов в лечении острого коронарного синдрома. Адгезия тромбоцитов — первый этап тромбообразования, который заключается в морфологической перестройке и функциональной активности тромбоцитов. Повреждение эпителия создает предпосылки для пороговых концентраций тромбина и АДФ, который высвобождается эритроцитами, тромбоцитами и АТФ эндотелия сосудов. При взаимодействии индукторов (тромбина, АДФ, коллагена, адреналина) с рецепторами тромбоцитов, представленными гликопротеиновыми комплексами (GP), происходит мгновенная активация тромбоцитов. Гликопротеиновые рецепторы ИИв / Ша на поверхности активированных тромбоцитов связываются с фибриногеном, что обуславливает образование фибриногенових «мостиков» между тромбоцитами. Это — заключительный этап агрегации. Таким образом, адгезия и активация тромбоцитов представляют собой «физиологическую» ответ на внезапное повреждение и разрыв атеросклеротической бляшки, ее репарацию, серийность взаимообусловлены прогрессирующих неконтролируемых процессов взаимодействия тромбоцитов, белков плазмы и клеток эндотелия, что приводит к формированию тромба, сосудистой окклюзии, транзиторной ишемии или инфаркта. На сегодняшний день около 20 различных антитромбоцитарных агентов путем различных механизмов действия способны ингибировать агрегацию тромбоцитов. Степень ингибирования агрегации тромбоцитов ex vivo не всегда соответствует реалиям предотвращения атеротромбоза. Какова же реальная польза от антитромбоцитарной терапии (АТТ)? На сегодняшний день единственным дезагрегантами, чья эффективность доказана многочисленными клиническими исследованиями, является ацетилсалициловая кислота (АСК). За последние 20 лет проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалась эффективность и безопасность аспирина как средства первичной профилактики ИБС у мужчин и женщин среднего и пожилого возраста. По данным мета-анализа 287 исследований, включавших 212000 пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, проведенного группой экспертов Antiplatelet Trialists Collaboration (2002), длительный прием АСК (75-325 мг / сут) снижает нефатальный инфаркт миокарда на 1/3, нефатальный инсульт — на ¼ и сосудистую смертность — на 1/6, то есть суммарная частота серьезных сосудистых событий уменьшается на 25%. В каждой из этих групп риска абсолютная польза от применения АТТ существенно превышает потенциальный риск геморрагических осложнений. Эти данные стали основой широкого внедрения АСК (аспирина) в стандартные режимы вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Аспирин стал эталоном в лечении ишемических синдромов. Однако при определенных условиях пациенты применять аспирин не могут (аллергия, аспириновая астма, НПВП индуцированная гастропатия, язвенная болезнь). А у тех, кто применяет аспирин, нежелательные события (инфаркты, инсульты) все же возникают; есть у 40% пациентов наблюдается феномен медикаментозной недостаточности аспирина, так называемая аспиринорезистентисть. Таким образом, существует потребность как альтернативы аспирина в случаях, когда он противопоказан, так и усиление его эффекта на тромбоциты для достижения более полной защиты от внутрисосудистых тромбозов. Аспирин, необратимо ингибируя ЦОГ-1, влияет только на один путь активации тромбоцитов, есть тромбоксан (ТХА2). Кстати показалась его комбинация с препаратами, влияющими на другие механизмы. Среди таких средств эффективным, безопасным и удобным для длительного применения является клопидогрел (Плавикс). Клопидогрел и его предшественник тиклопидин относятся к тиенопиридинов, основой действия которых антагонизм к аденозин-5-дифосфат рецепторов. Эти препараты являются необратимыми ингибиторами тромбоцитов, действующими в течение всего периода их жизни. Клопидогрел отличается от тиклопидина наличием в своей структуре дополнительной карбоксиметильнои группы. Молекула клопидогреля вмещает асимметричный атом углерода, что приводит существование двух энантиомеров (R i S). Исследования показали, что активным соединением клопидогреля является S-энантиомер, и это означает, что содержание R-энантиомера должен четко контролироваться в субстанции клопидогреля. Косвенное сравнению указало на низкую костно-мозговую токсичность клопiдогрелю, а тиклопидин через выраженность побочных эффектов требует длительного лабораторного контроля и постепенно сходит с терапевтической арены. Кроме того, в отличие от клопiдогрелю, применение тиклопiдину при ГIМ не доказано. Тиклопiдiн и клопiдогрель структурно подобные и механизм их действия заключается не только в iнгiбуваннi АДФ-индуцированного агрегацию, а также в агрегации, обусловленной тромбином и коллагеном. Блокируя рецепторы к АДФ, препараты этой группы попереджаують внутриклеточное возникновения сигналов, которые приводят к активации GP IIb / IIIa рецепторов тромбоцитов. Кроме этого, предупреждая эти сигналы, тиенопиридины тормозят экспрессию адгезивных молекул на поверхности тромбоцитов. Тиенопиридины не участвуют в обмене арахидоновой кислоты, а следовательно — не влияют на обмен простациклина сосудистой стенки. Тормозя эффекты АДФ, высвобождающегося из гранул, и препятствуя дальнейшему высвобождению содержимого этих гранул, тиенопиридины препятствуют агрегации, что вызывается другими агонистами, такими как фактор активации тромбоцитов, коллаген, низкие концентрации тромбина. На АДФ рецепторы действует не самый клопидогрел, а один из его метаболитов. Крупномасштабными исследованиями было доказано, что для достижения быстрого эффекта необходимы ударные дозы, в частности для клопидогреля — 300 мг. Было продемонстрировано, что антитромботический эффект такой дозы препарата на фоне употребления аспирина у человека проявляется уже через 90 минут, а через 6:00 достигает такого же уровня, как после 10-дневного длительного совместного приема клопидогреля и аспирина. Фармакодинамiчнi признаки клопидогреля подобные аспирину. Кумулятивная антитромбоцитарная ингибицией восстанавливает функцию тромбоцитов через 5-7 дней после отмены препарата, а вызванное этим снижение активности тромбоцита сохраняется в течение всей его жизни. То есть, после отмены препарата его антитромбоцитарных эффект содержится еще 7 дней. Это объясняет рекомендации прекращать прием препарата за 5 дней до АКШ. Дефект тромбоцитарного протеина, который не восстанавливается во время 24-часового интервала, несмотря на короткий период жизни тромбоцитов, требует применения клопидогреля 1 раз в день. При применении клопидогреля в дозе 100 мг или тиклопидина в дозе 500 мг время кровотечения возрастает в 1,5-2 раза. Тиклопидин в дозе 500 мг оказывает медленный антитромбоцитарных эффект по сравнению с клопидогрелем, что приводит негодность применения тиклопидина при ОКС. Кроме того, тиклопидин требует тщательного лабораторного контроля каждые 2 недели в течение 3 месяцев подряд из костно-мозговую токсичность. На разных животных моделях тромбоза было продемонстрировано, что клопидогрел и аспирин потенцируют действие друг друга. Вот почему уместна комбинация антитромботических агентов с различным механизмом действия, в частности ингибитора ЦОГ и блокатора рецепторов к АДФ. Клопидогрел считается особенно перспективным антитромбоцитарным препаратом, в связи с чем его эффективность активно изучалась и была продемонстрирована в ряде крупных рандомизированных многоцентровых исследований. В частности, в исследовании САРRIЕ (1996) было установлено, что клопiдогрель является эффективнее по аспирин для вторичной профилактики атеротромбоза. Сравнивалась эффективность клопидогреля и аспирина по предупреждению ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти в 19185 больных с признаками атеросклеротических поражений сосудов (анамнестически перенесенный ИМ, инсульт, заболевания периферических артерий). Средняя продолжительность наблюдения составила 1,9 года. К приему клопидогреля 75 мг / сутки и аспирина 325 мг / сутки были рандомизированы в соответствии 9599 и 9586 больных. Основной результат исследования — снижение относительного риска возникновения этих событий при использовании клопидогреля по отношению к аспирину составил 8,7% (р = 0,043). Преимущество клопидогреля была ощутимой в группе больных с периферическим атеросклерозом, частота событий была на 23,8% меньше, чем в группе аспирина. Риск кровотечений был несколько выше в группе аспирина, возможно, из-за применения его высоких доз. Результаты субанализ CAPRIE продемонстрировали, что клопидогрел характеризуется высокой эффективностью, чем аспирин, при применении у пациентов с высокой степенью риска, в частности, среди пациентов, перенесших операции реваскуляризации. У пациентов с диабетом также отмечали заметный успех в лечении клопидогрелем, причем большую выраженность снижения абсолютного риска наблюдали у больных с инсулинозависимым диабетом. Этот факт согласуется с предположением, что при сахарном диабете тромбоциты имеют более выраженный протромбогенний потенциал, а также соответствует данным о более высокой эффективности в них ингибиторов GP IIb / IIIa рецепторов. Таким образом, клопiдогрель в дозе 75 мг является альтернативой аспирин при наличии противопоказаний к применению низких доз аспирина у пациентов с высоким риском сосудистых i цереброваскулярных событий. Рациональной также комбинация аспирин и клопiдогрелю у больных с острым коронарным синдромом, поскольку в этом случае имеет место эффект синергiзму. Наиболее интересный результат САРRIЕ — клопидогрел является безопасным препаратом, следовательно, у аспирина появилась адекватная замена. Стало ясно, что в случаях, когда показана длительная антитромбоцитарная терапия и по каким-то причинам не может быть использован аспирин, следует назначать клопидогрел. Как результат, в руководствах по лечению ГКС БП ST (острый коронарный синдром без повышения сегмента ST) появились рекомендации применять клопидогрел в случае невозможности использования аспирина. Однако место клопидогреля в лечении ОКС БП ST стало более определенным после окончания исследования СURE, в котором изучался эффект препарата при нестабiльнiй стенокардии и никак Q-ИМ (2001). Исследования показало, что при ОКС клопiдогрель в сочетании с аспирин является эффективнее, чем монотерапия аспирин. В группе клопiдогрель + аспирин, по сравнению с плацебо (аспирин), на 20% снижался относительный риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта — 1-й первичной точки (р <0,001) и на 16% сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и рефрактерной iшемiи — 2-й первичной точки (р <0,001). Таким образом, преимущество комбинированной терапии проявилась довольно рано, с первого дня было отмечено достоверное относительное снижение (на 34%) общего числа таких событий, как сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, рефрактерная или тяжелая стенокардия. Соответственно результаты СURE свидетельствуют о целесообразности сочетания аспирина и клопидогреля после начала лечения больных с ОКС. Если абстрагироваться от высокой стоимости препарата, результаты СURE признают целесообразным применение клопидогреля в большинстве случаев ОКС БП ST. При учете этой стоимости, комбинация аспирина и клопидогреля оправдана у пациентов с более высоким риском осложнений. По побочных эффектов в группах сравнения, риск смертельных кровотечений и геморрагической инсультов оставался одинаковым; за комбинированного лечения возрастал риск больших кровотечений (RR 1,38, р = 0,001). В исследовании PCI-CURE установлено, что преимущество клопидогреля над плацебо имеет место также у больных, перенесших чрескожные реваскуляризационных процедуры. В исследовании СLАSSIСS (2000) сочетание клопiдогрель / аспирин было так же эффективным, как тиклопiдин / аспирин (традиционное) при стентуваннi, но с меньшим количеством побочных эффектов. Целесообразность длительного сочетанного применения аспирина и клопидогреля до и после процедур ЧКВ подтверждена исследованием CREDO. При этом у больных, применявших клопидогрел в течение одного года, отмечалось достоверное снижение частоты случаев смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 27% по сравнению с теми, кто принимал клопидогрель в течение одного месяца. Комбинация клопiдогрелю с аспирином стала стандартным лечением после аортокоронарного шунтирования. Низкая частота побочных эффектов (CАРRIE — геморагiчнi инсульта 0,4%, тяжелая нейтропении 0,04%) и высокая эффективность (CURE — снижает риск серьезных событий в 5 раз) обусловили рекомендацию клопiдогрелю для применения при ОКС БП SТ. Для пересмотра существующих рекомендаций Европейского общества кардиологов по использованию антитромбоцитарных препаратов (2004) необходимо соглашение экспертов по следующим вопросам: применении ЧКВ относительно приема клопидогреля, длительность его применения i комбинации с GРIIb / IIIа антагонiстамы. Сегодня перспективы применения клопидогреля и аспирина при ОКС с элевацией сегмента ST оценивается в исследовании Сhinese cardiac study (CCS-2) и запланированных исследованиях COМMIT, CLARITY. В исследовании WATCH сравнивается эффективность клопидогреля и комбинации аспирина и варфарина у больных с сердечной недостаточностью. В исследовании МATCH (2004) продемонстрирована целесообразность использования клопидогреля в качестве монотерапии по сравнению с комбинацией клопидогреля и аспирина у больных с цереброваскулярной патологией высокого риска. Сравнение эффективности аспирина и комбинированного лечения при операциях шунтирования периферических артерий планируется провести в исследовании CASPAR, при чрескожных периферических вмешательствах — в исследовании CAMPER. Эффективность двойной антитромбоцитарной терапии планируется изучить также при фибрилляции предсердий — в исследовании ACTIVE и при эмболизации дуги аорты — в исследовании ARCH (табл. 1).